ばりすた先生による当論文まとめ↓
概要
背景
Covid-19に対する集団予防接種キャンペーンが世界中で開始されるにつれ、ワクチンの有効性は、管理されていない環境での多様な集団にわたるさまざまな結果について評価される必要があります。この研究では、イスラエル最大の医療機関からのデータを使用して、BNT162b2mRNAワクチンの有効性を評価しました。
方法
2020年12月20日から2021年2月1日までの期間に新たに予防接種を受けたすべての人は、人口統計学的および臨床的特徴に従って1：1の比率で予防接種を受けていない対照と照合されました。研究結果には、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）による感染の記録、症候性Covid-19、Covid-19関連の入院、重症疾患、および死亡が含まれていました。カプランマイヤー推定量を使用して、各結果のワクチンの有効性を1からリスク比を引いたものとして推定しました。
結果
各研究グループには、596,618人が含まれていました。最初の投与後14日から20日および2回目の投与後7日以上での研究結果に対する推定ワクチン有効性は次のとおりでした：
確認された感染の予防：46％（95％信頼区間[CI]、40～51）および92％（95％CI、88〜95）;
Covid-19発症の予防：57％（95％CI、50〜63）および94％（95％CI、87〜98）;
入院の予防：74％（95％CI、56から86）および87％（95％CI、55～100）;
重度化の予防：62％（95％CI、39〜80）および92％（95％CI、75〜100）;
Covid-19による死亡を予防する効果の推定値は、初回投与後14日から20日で72％（95％CI、19～100）でした。
確認された感染症および症候性Covid-19について評価された特定の亜集団における推定有効性は、年齢層を超えて一貫していたが、複数の疾患を併存している人では有効性がわずかに低下する可能性があった。
結論
全国的な集団ワクチン接種の設定でのこの研究は、BNT162b2 mRNAワクチンがCovid-19関連の広範囲の結果に有効であることを示唆しており、ランダム化試験の結果と一致しています。
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）に対して新たに承認されたワクチンを使用した集団ワクチン接種キャンペーンが、世界の多くの地域で始まっています。 mRNAベースのワクチンのランダム化臨床試験では、コロナウイルス2019（Covid-19）を94％から95％の範囲で予防する効果が報告されています。
無作為化臨床試験は介入効果を評価するための「ゴールドスタンダード」と考えられているが、サンプルサイズやサブグループ分析、制限的な組み入れ基準、高度にコントロールされた設定などの顕著な制限があり、大量のワクチンロールアウトでは再現できない可能性がある。たとえば、Covid-19に対するBNT162b2 mRNAワクチンの第3相試験には、ワクチン接種グループにランダムに割り当てられた21,720人が含まれ、少数の亜集団でのみワクチンの有効性を推定することができました。さらに、慢性疾患の患者は、研究者によって状態が安定していると見なされた場合にのみ含まれました。スケールアップされた予防接種プログラムでは、予防接種スケジュールの順守やワクチン取り扱いのロジスティクスなどの要因がワクチンの有効性に影響を与えるかどうかを確認することも重要です。したがって、承認後の分析は、ワクチン接種プロトコルの不完全な順守とコールドチェーンの維持およびワクチン展開ロジスティクスの課題の中で、さまざまな共存条件を持つ多様な集団にわたるCovid-19ワクチンの有効性を評価する緊急の必要性を満たすことができます。
イスラエル最大の医療機関の統合データリポジトリを活用して、5つの結果（確認されたSARS-CoV-2感染、症候性Covid-19、入院、重篤な病気、死亡）に対するCovid-19ワクチンの有効性を評価しました。この観察データセットを使用して、年齢、性別、および共存条件によって定義された亜集団における有効性を経時的に評価しました。
方法
調査対象母集団
我々は、470万人の患者（人口の53％）を保険者とするイスラエルの4つの統合医療機関のうち最大のものであるClalit Health Services（CHS）のデータを分析した。この調査に使用されたCHSデータリポジトリの説明は、NEJM.orgでこの記事の全文とともに入手できる補足付録（補足方法1）に記載されています。これらのリポジトリへの著者のアクセスと研究への著者の貢献に関する情報は、補足方法2に記載されています。この研究はCHS機関審査委員会によって承認されました。この研究は、インフォームドコンセントの要件から免除されました。
研究デザイン
この観察研究は、Covid-19の結果に対するBNT162b2ワクチンの因果関係についての標的試験を再現するように設計されました。適格基準には、16歳以上、以前に確認された陽性のSARS-CoV-2ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査がないこと、および過去 12 ヵ月間に医療機関に所属していたことを含みました。
暴露の確率または転帰の内部変動が大きく、高い変動を制御することが不可能な集団群（例えば、Covid-19の専用病棟で患者と対面する医療従事者の感染リスクの高い変動が、事務スタッフと比較して高い）は除外された。このような集団群とは、地理統計学的に居住地域が確認されていない人、症状のある病気の開始を示し、ワクチン接種を妨げる可能性のある医療システムとの相互作用を過去3日間に経験した人、老人ホームの居住者、医学的な理由で自宅に閉じこもっている人、または医療従事者のことです。
2020年12月20日から2021年2月1日までの期間中、毎日、新しくワクチン接種を受けたすべての人が、ワクチン接種を受けていない対照と1：1の比率で照合されました。各人について、フォローアップは結果イベントの発生、Covid-19とは無関係の死亡、ワクチン接種（ワクチン未接種の対照の場合）、対応する対照のワクチン接種（ワクチン接種を受けた人の場合）、または終了研究期間のいずれか早い時期に追跡調査を終了した。新たにワクチン接種を受けた人は、以前に対照として選択されていたとしても、研究に含める資格がありました。
Covid-19のワクチン接種と感染の可能性または重症度に関連する変数について、ワクチン接種群とコントロール群を照合しました：年齢、性別、セクター（一般的なユダヤ人、アラブ人、または超正統派のユダヤ人）、居住地（疾病活動とワクチン接種率は、定義された地理統計学的地域によって大きく異なるため）、過去5年間のインフルエンザワクチン接種の履歴（0、1または2、3または4、または≥5ワクチン接種）、妊娠（重度のCovid-19の潜在的な危険因子であり、妊婦に対するワクチン接種ガイドラインの進化により接種率に関連する）、および2020年12月20日時点で重度のCovid-19の危険因子として疾病対策予防センター（CDC）によって同定されていた併存疾患の総数。（マッチングプロセスの詳細については、補足方法3を参照してください。プロトコルと統計分析計画はNEJM.orgで入手できます。）
関心のある5つの結果は、陽性のPCRテストによって確認されたSARS-CoV-2感染の記録、症候性Covid-19の記録、Covid-19の入院、重度のCovid-19（国立衛生研究所の基準による）、およびCovid-による死亡でした。 これらの各結果には、それに続く結果が含まれます。補足分析では、無症候性感染の不完全な代理として、追加の結果である、症状が記録されていないSARS-CoV-2感染も評価しました（軽度の症状は記録されていない可能性があるため）。
表S1に、変数の定義の詳細を示します。喫煙状況またはボディマス指数（BMI）のデータが欠落している人は分析から除外されました。
統計分析
マッチング後の共変量バランスは、ワクチン接種群と非ワクチン接種群の変数値（連続変数用に標準化）間の平均差のプロットを使用して評価され、0.1以下の差は許容できると見なされました。ワクチン接種群と非ワクチン接種群の生存曲線は、カプランマイヤー推定量で推定されました。ワクチンの初回投与後14日から20日、初回投与後21日から27日（2回目の投与は初回投与後21日目に予定）、2回目投与後7日目の3つの期間を検討しました。フォローアップが終了するまで。各期間について、カプランマイヤー推定量と毎日の結果および打ち切りイベントを使用して、期間の開始時に両方の人がまだリスクにさらされていた一致ペアを使用して、期間中の結果の確率（「リスク」）を計算しました。 。次に、ワクチン接種なしと比較したワクチン接種のリスク比を計算し、ワクチンの有効性を1からリスク比を引いたものとして推定しました。ワクチンの有効性は、2つのグループ全体で10を超える結果が得られた分析でのみ推定されました。
初回投与直後の免疫力が徐々に高まっている期間は、リスク比が1に近いと予想されるため、本分析から除外した。二次分析では、0日目から20日目および0日目から27日目までの期間を考慮して、各期間の開始時にデータが打ち切られていない人に限定された主な分析での潜在的な選択バイアスを回避しました（補足方法を参照） 4）。また、2回目のワクチン接種後6日目に2回目の接種を受けた人を対象に感度分析を実施しました。さらなる感度分析により、確認されたSARS-CoV-2感染の結果のハザード比が毎日推定されました。
有益な打ち切りによる選択バイアスの可能性を評価するために、追加の感度分析を実行しました。この分析では、その後ワクチン接種を受けた対照に関するデータは、7日後（つまり、ワクチン効果がほとんどまたはまったくない期間の後）に、確認されたCovid-19診断から研究結果までの時間の中央値を加えた後にのみ打ち切られました。
500回の繰り返しでパーセンタイルブートストラップ法を使用して95％信頼区間を計算しました。分析は、Rソフトウェアバージョン4.0.2を使用して実行されました。
結果
調査対象母集団
ワクチンの有効性
15日間の平均追跡期間（四分位範囲、5〜25）の間に、10,561件の感染が記録され（1000人日あたり0.6件の感染）、そのうち5996件（57％）が症候性のCovid-19病であり、369件が入院を必要としました。 229人がCovid-19の重症例で、41人が死亡しました。入院、重篤な疾患、および死亡は、診断からの期間が長くなるにつれて発生しました（中央値、それぞれ1、5、および11日。図S3を参照）。 21日以上のフォローアップを受けた人のうち、96％が2回目のワクチン接種を受けました（95％が24日目より前に接種されました）。
表3は、年齢、性別、および共存条件によって定義された亜集団における、確認されたSARS-CoV-2感染およびCovid-19の結果に対する推定ワクチン有効性を示しています。推定値は、年齢グループ間で同様の有効性と一致しており、複数の共存疾患を有する患者では有効性がわずかに低下することと一致している。
無症候性感染者に対するワクチン有効性の推定値は、1回目の接種後14日から20日までの期間で29％（95％CI、17～39）、1回目の接種後21日から27日までの期間で52％（95％CI、41～60）、2回目の接種後7日以上の期間で90％（95％CI、83～94）であった（表S3、図S5）。
図S6は、症候性疾患アウトカムの累積罹患率曲線の拡大図であり、１２日目頃からの曲線の発散を示している。これは、最小一致分析（年齢と性別のみ）の同じ曲線と比較して示されており、曲線の分離がより早く、より広くなっていることを示している。
表S4は、追加のフォローアップ期間にわたるワクチンの有効性の感度分析を示しています。 0日目から始まる累積有効性の推定値は、すべての結果にわたって低かった。ワクチンの2回目の接種を条件とする有効性の推定値は、1回目の投与後21日から27日までの無条件の推定値よりも高かった。
表S5と図S7は、コントロール群として登録された後、ワクチン接種を受けた人のデータが遅れて（結果に応じてワクチン接種日から数日後に）打ち切られた感度分析の結果を示しています。推定値は、主な分析の推定値と同様です。表S6は、調査中に実行されたすべての分析の詳細を示し、表S7には、さまざまな結果の生命表が含まれています。
討論
この研究では、全国的な集団ワクチン接種環境におけるCovid-19に対する新規BNT162b2mRNAワクチンの有効性を評価します。 2回目の投与から7日後から始まる追跡期間中の推定ワクチン有効性は、確認された感染予防が92％、Covid-19発症者予防が94％、入院予防が87％、重症化予防効果が92％でした。 14日目から20日目（1回の投与後）および21日目から27日目（1回目と2回目のワクチン接種の間で徐々に移行）における有効性の推定値は、確認された感染者では46％および60％、症候性Covid-19では57％および66％、入院では74％および78％、重症Covid-19では62％および80％、Covid-19関連死では72％および84％であった。
BNT162b2ワクチンの無作為化試験で評価された最初の主要エンドポイントは、症候性Covid-19でした。無作為化試験と我々の研究の両方において、ワクチン接種群と非接種群における症候性Covid-19の累積発生率は、初回接種後12日目頃に発散し始めました。2回目の投与後7日目からの症候性Covid-19のワクチン有効率の推定値は，無作為化試験では95％であったのに対し，我々の研究では94％であった．1回目の投与から2回目の投与までの推定有効率は、我々の研究では29％であったのに対し、無作為化試験では52％であった。この差は、試験期間中のイスラエルでの感染率が高かったことを反映していると考えられ、1回目の投与後12日間は被接種者と対照者の両方に等しく影響を与えた。この歪みを取り除くために、14日目から20日目までのCovid-19に対するワクチンの初回投与時の有効性を推定したところ、有効性の推定値は57％でした。
私たちの研究では、14日目から20日目までの確認された感染の推定有効性は46％でした。イスラエルの別の医療機関のコホートを評価したChodickらは、初回接種後13日目から24日目までの感染と0日目から12日目までの感染を比較するという異なる研究デザインを用いて、51％という比較的類似した有効性を報告しています。
私たちの研究ではサンプルサイズが大きいため、ランダム化試験では評価するのに十分な力がなかった特定の亜集団に対するワクチンの有効性を推定することもできました。試験では、55歳まで、55歳以上、および2回目の投与から7日後の65歳以上の人におけるCovid-19の推定有効性は94〜96％でした。より詳細な年齢層を研究することができ、ワクチンの有効性は70歳以上の成人と同じ期間の若い年齢層で同様であると推定されました。
ランダム化試験では、1つ以上の共存疾患を有する患者、特に肥満や高血圧を有する患者に対するワクチンの有効性をCharlson併存度指標に基づいて推定しました。これらの指標では、複数の併存疾患を有する患者における有効性は明らかになっていません。我々は、様々な持病の数に関連してワクチンの有効性を推定したところ、持病の数が多い人では有効性がわずかに低くなる可能性があることを示した。
本研究は、BNT162b2ワクチンの実用的な有効性を評価するのに適した2つの要因を持っています。第一に、豊富な医学的背景データ、Covid-19 PCR検査結果（文書化された感染症のアウトカム）、コミュニティ（症状を伴うCovid-19のアウトカム）と入院患者（その他のすべてのアウトカム）のフォローアップデータの稀有な組み合わせです。その一方で、ワクチン接種キャンペーンの急速なペースは、ワクチンを接種していない対照者、特に60歳以上の人たち（多くの場合、接種後数日しか経っていない）のデータが頻繁に打ち切りにされ、それに対応して研究の平均追跡期間が短縮されたことに貢献しました。
Covid-19ワクチンおよび中和抗体に対するSARS-CoV-2変異体の耐性の可能性に関する懸念が浮上しています。研究期間中、イスラエルで増加しているSARS-CoV-2分離株の割合（データ抽出前の数日間で最大80％）はB.1.1.7変異型でした。したがって、この研究では、複数の株にわたるワクチンの平均的な有効性を推定しています。 B.1.1.7変異型の具体的な有効性の見積もりを提供することはできませんが、ワクチン接種を受けた人の累積発生率曲線の後半に観察された安定状態は、BNT162b2ワクチンもこの変異型に有効であることを示唆しています。これは以前の報告と一致しています。それは保存された中和抗体力価を示した。 B.1.351変異型は、データ抽出の時点でイスラエルではまれであると推定されました。
他の観察研究と同様に、私たちの研究は、特に健康を求める行動の観点から、ワクチン接種を受けた人とワクチン接種を受けていない対照との違いによる残留交絡の影響を受けた可能性があります。したがって、さまざまな結果に対するワクチンの因果効果を混乱させると予想される可能性のあるさまざまな要因について、厳密なマッチングを実行しました。マッチングプロセスの後、最初の投与後12日目の直前の日（ワクチン効果の予想される開始）にグループ間で一貫した類似性のパターンが見つかりました。これは「ネガティブコントロール」期間として機能します（図2図S6、および表S7）。この類似性は、最初のワクチン投与後の最初の数日間にワクチン未接種の対照間のイベントが一時的に増加したにもかかわらず発生しました。これはおそらく、特定の日にワクチン接種を選択した人がワクチン接種時に気分が良いという事実に起因します。共存条件における研究グループの類似性および重症Covid-19の既知の危険因子（表1および図S2）は、交換可能性（すなわち、交絡がないこと）のさらなる証拠を提供します。ただし、この厳密な照合プロセスでは、最終コホートに、他の方法で研究の適格基準を満たしたワクチン接種を受けた人の約34％が含まれないという犠牲が伴いました。年齢と性別のみの限定的なマッチングは、初期の交絡を排除するには不十分でした（図S6）。
また、残りの交絡を避けるために、医療従事者、医療上の理由で家に閉じ込められている人、介護施設の居住者など、予防接種または結果の確率に高い内部変動がある集団グループを除外しました。ランダム化試験には、予定された訪問とワクチン接種計画を順守するのに十分な健康状態にない人が含まれる可能性も低かったが、医療従事者を除外しなかった。
ワクチン接種を受けた対照者がワクチン接種時に元気になるという情報的打ち切りに起因する選択バイアスの可能性を評価するために、各アウトカムごとに異なる期間を設定して非接種群にとどめた感度分析を行った（図S7、表S5）。この解析では、本解析と同様の結果が得られたことから、このようなバイアスが少ないことが示唆されます。
最後に、症状の発症日は分析に利用できませんでした。代わりに、感染症の転帰については、最初のPCR検査で陽性となった綿棒の採取日に設定した。症状の発症と綿棒採取の間に時間差があった可能性が高いことを考えると、ワクチン接種を受けた人とワクチン接種を受けていない対照との間の感染結果の累積発生率プロットの観察された相違はわずかに遅れる可能性があります。これと並行して、各時間窓におけるワクチンの有効性の推定値は、実際にはワクチンが有効になるためのより狭い窓を反映しているため、各時間窓におけるワクチンの有効性が過小評価されている可能性があります。イスラエルではSARS-CoV-2のPCR検査は非常にアクセスが良く、紹介なしで数時間で実施できるため、このような潜在的な時間的なギャップを考慮すると、ワクチンの有効性の過小評価は小さいと推定されます。より重篤なアウトカムに対する有効性の推定値を解釈する際には、より長い中央値のギャップを念頭に置く必要があります（図S3）：入院は1日、重篤なCovid-19は5日、Covid-19の死亡は11日です。
この研究では、ランダム化試験で報告されたワクチンの有効性と同様に、制御されていない設定で症候性のCovid-19を予防するためのBNT162b2ワクチンの高い有効性を推定しています。私たちの研究はまた、入院、重度の病気、そして死というより深刻な結果に対して有効性が高いことを示唆しています。さらに、推定される利益は時間の経過とともに大きくなります。これらの結果は、新たに承認されたワクチンがCovid-19パンデミックの深刻な世界的影響を緩和するのに役立つという期待を強めています。
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